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Leber遗传性视神经病变研究的新进展
2011-11-22 来源:疾病机理遗传学和进化医学 作者:苏凌燕
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Leber遗传性视神经病(LHON)是常见的青壮年致盲疾病之一,高发于20-30岁的青年男性。该病致盲率高,现尚无有效的治疗方法。LHON病因目前较为清楚,主要由线粒体DNA(mtDNA)的3个原发突变引起,但并非所有原发突变携带者都会发病,表现为临床上的不完全外显。同时,临床上还存在大量的症状与LHON极其相似,但没有携带原发突变的疑似LHON患者。这些复杂的临床病症提示我们LHON的发病受到多种因素的影响,特别是mtDNA遗传背景或突变/变异对该病具有重要的影响作用。

姚永刚学科组和中山眼科中心张清炯教授学科组针对LHON和疑似LHON患者,通过长期的合作研究,对该病的遗传易感取得了一系列发现。在他们前期的研究中,发现mtDNA单倍型类群M7b1’2可以显著增加突变m.11778G>A的临床外显(Am J Hum Genet 2008)。由于该前期研究中家系样本数量较少,未能在病例-对照样本研究中观测到预期的在病人和对照群体中M7b1’2的差异性分布。另外,mtDNA遗传背景是否影响疑似患者的发病也是一个有趣的问题。近期,姚永刚学科组成员张阿梅博士等人和张清炯学科组一起,针对479个LHON患者和843个疑似LHON患者开展了mtDNA遗传背景解析工作,结果在这批大样本LHON人群中观察到前期研究未能得到的预期结果,并进一步证实单倍型类群M7b1’2是LHON发病的风险因素。同时,他们发现,mtDNA遗传背景不影响疑似LHON的发病 (PLoS ONE 2011 6(11): e27750)。另外,在分析中,他们发现位于线粒体苯丙氨酸tRNA基因(MT-TF)上的变异位点m.593T>C在LHON患者中的频率明显高于对照人群,同时携带原发突变m.11778G>A和m.593T>C的LHON家系发病率要高于只携带突变m.11778G>A的患者,提示m.593T>C变异可能对LHON患者的发病有一定的影响。通过对含有m.593T>C变异的MT-TF基因二级结构模拟分析后发现,m.593T>C可以改变该基因的二级结构,并且该结构改变得到体外反转录实验结果证实。他们推测认为m.593T>C可以协同原发突变m.11778G>A,增加LHON的临床外显 (PLoS ONE 2011 6(10): e26511)。

这两项研究结果对我们了解经典线粒体疾病LHON遗传易感提供了新的依据和思路,也为后续其它线粒体疾病的研究提供了参考信息。研究成果分别发表于国际期刊《PLoS ONE》。全文链接为

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0027750;

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026511


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