精神分裂症是一种复杂的，涉及到情感行为等多方面障碍的精神类疾病，目前影响了全球约1%的人口。精神分裂症往往会导致患者寿命损失10-20年，给患者家属及社会造成沉重的经济和社会负担。来自同卵双生的遗传研究显示，该疾病的遗传力约为80%，在所有的精神类疾病中表现出最高的遗传性。在过去的10年中，利用全基因组关联研究（GWAS）方法，研究者在全基因组水平鉴定到100多个与精神分裂症显著相关的风险基因座，这极大地拓展了人们对于精神分裂症遗传基础的认识。然而，大部分鉴定到的遗传风险位点位于非编码区，具体致病基因未知。解析这些位于非编码区的遗传位点如何影响精神分裂症的发病，已成为后GWAS时代亟待解决的问题。 

　　前人研究表明，位于非编码区的变异位点可能通过顺式（cis-eQTL）或者反式作用（trans-eQTL），影响附近或者远处基因的表达，进而影响疾病发生。受该观点的启发，我们首先利用孟德尔随机化分析方法（summary data-based Mendelian randomization analysis, SMR）整合公共数据库中的数据和前人已发表的数据，来寻找精神分裂症的候选风险基因。孟德尔随机化分析的结果显示，位于人类基因组主要组织相容性复合体（MHC）区域中BTN3A2基因rs1979位点与精神分裂症最显著相关。连锁关联分析的结果表明，BTN3A2与前人报道的MHC区域中的精神分裂症风险基因C4A是两个独立的风险信号。利用已发表的大脑基因表达数据库，分析发现BTN3A2基因表达在胚胎发育过程中呈增加趋势，并在出生后达到最高水平；此外，与正常人相比，精神分裂症患者脑组织中的BTN3A2基因表达显著升高。 

　　分析发现BTN3A2是一个灵长类特有基因，提示其可能在大脑进化发育过程中发挥重要作用。因此，我们利用大鼠海马脑片为研究系统，在兴奋性神经元中异位表达BTN3A2基因后，通过全细胞膜片钳电生理记录以分析对突触传递活性的影响，发现BTN3A2能够特异性的降低突触前兴奋性神经递质的释放，以抑制AMPA受体和NMDA受体介导的兴奋性突触后电流，但对于GABA受体介导的抑制性突触传递没有影响。进一步的细胞表面结合实验表明，BTN3A2分子可以与突触前Neurexin细胞黏附分子相互作用，提示其可能是通过该机制以调控神经递质的释放和突触传递能力。该研究通过全基因组关联研究发现的风险位点rs1979能够增强BTN3A2基因的表达，抑制兴奋性神经递质的释放和突触活性，进而使得神经元中兴奋性和抑制性突触传递活性平衡被打破，从而增加了患精神分裂症的风险（图1）。 

图1. BTN3A2基因表达异常影响神经元兴奋性和抑制性突触传递活性平衡，增加精神分裂症患病风险 

　　该研究首先从整合研究分析入手，鉴定到精神分裂症的新风险基因，并进一步利用功能实验，来证实风险基因的功能。这种研究策略，为后GWAS时代鉴定精神分裂症等复杂疾病的风险基因，提供了一种很好的范例。 

　　近期，该研究以“Identification of the primate-specific gene BTN3A2 as an additional schizophrenia risk gene in the MHC loci”为题发表在EBioMedicine杂志上（https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(19)30307-X/fulltext）。姚永刚课题组的武勇博士为该论文的第一作者，盛能印研究员、罗雄剑研究员以及姚永刚研究员为该论文的通讯作者。该工作得到中国科学院脑功能联结图谱先导专项、中国科学院前沿重点研究项目和国家自然科学基金委的资助。