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陈勇彬课题组发现长链非编码RNA-PKMYT1AR调控非小细胞肺癌进展的新分子机制
2021-12-03 来源:肿瘤信号转导学科组 作者:刘维丽
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  122日,中国科学院昆明动物研究所陈勇彬课题组在《Molecular Cancer-影响因子:27.401》杂志在线发表了题为“LncRNA PKMYT1AR promotes cancer stem cell maintenance in non-small cell lung cancer via activating Wnt signaling pathway”的研究论文。陈勇彬课题组长期利用遗传进化与肿瘤学交叉学科的整合组学方法,筛选高原动物低氧适应的关键新基因,并解析其在低氧实体瘤中的功能与分子机制,研究成果作为通讯作者分别发表在Cell Research (2021)Nature Communications (2018, 2019) National Science Review (2019)Signal transduction and targeted therapy (2021a, 2021b)Theranostics (2017, 2020)Cancer Letters (2020)  Frontiers in cell and developmental cell (2021a2021b)等期刊上。 

  陈勇彬课题组前期通过整合组学的分析方法,筛选得到在非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤干细胞和顺铂化疗耐药细胞株中高表达的人类特异长链非编码RNAlncRNA),后根据该lncRNA能调控下游靶基因PKMYT1NSCLC中的功能,给其命名为PKMYT1 associated lncRNA (PKMYT1AR)。研究结果显示,PKMYT1ARNSCLC受转录因子YY1调控,而YY1受低氧微环境诱导在NSCLC中高表达。临床相关性分析结果显示,PKMYT1ARNSCLC的肿瘤组织与患者外周血的血清样本中都高表达,其高表达与肿瘤患者的不良预后显著正相关。体内和体外实验研究发现,敲低PKMYT1AR表达能够显著抑制肿瘤细胞的生长。进一步研究发现PKMYT1AR能够促进肺癌干细胞的自我更新能力,提高肿瘤细胞对顺铂化疗药物的耐药性。分子机制研究表明,PKMYT1AR主要定位在细胞质当中,其以分子海绵吸附效应(miRNA sponge)作用于miRNA-485-5p,上调miR-485-5p下游靶基因PKMYT1(细胞周期调控蛋白)的表达。PKMYT1促进肿瘤细胞增殖,并通过与E3泛素连接酶β-TrCP1竞争性地与Wnt信号通路下游转录因子β-catenin蛋白结合,稳定β-catenin蛋白表达,激活Wnt信号通路和肿瘤干细胞,进而推动NSCLC的恶性进展。研究团队设计了靶向抑制PKMYT1AR表达的ASOs(反义寡核苷酸),并鉴定其能够显著抑制肿瘤细胞的体内外生长和迁移能力,提示PKMYT1AR未来可以被作为一个有潜力的NSCLC临床诊断和治疗的新靶点。 

  该项工作陈勇彬和杨翠萍研究员为论文的共同通讯作者,中科院昆明动物所的何姚梅博士,蒋秀林博士和昆明医科大学第三附属医院的段林灿博士,为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划,中科先导专项和国家自然科学基金等项目的资助。 

  文章链接:Journal: Molecular Cancer. DOI: 10.1186/s12943-021-01469-6  


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