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陈策实团队发现KLF5-lncRNA KPRT4正反馈调控环路促进基底型乳腺癌细胞增殖
2022-03-18 来源:肿瘤生物学课题组 作者:
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  2022317日,中科院昆明动物研究所陈策实研究员课题组在《Cancer Letters》杂志在线发表了题为“A feedforward circuit between KLF5 and lncRNA KPRT4 contributes to basal-like breast cancer”的研究论文。该研究发现转录因子KLF5lncRNA KPRT4KLF5 positively regulated transcript 4)之间形成一个正反馈调控环路,该环路促进KLF5表达进而加速了基底型乳腺癌(basal-like breast cancer, BLBC)细胞增殖及肿瘤生长。破坏该环路可能是治疗基底型乳腺癌的有效策略。 

  世界卫生组织国际癌症研究机构的癌症统计数据显示,2020年乳腺癌新增病例首次超过肺癌,成为全球第一大癌症。基底型乳腺癌是一类恶性程度高、侵袭性强、易复发转移且预后较差的乳腺癌亚型,约占全部乳腺癌病人的15-20%。基底型乳腺癌不表达雌激素受体(ERα)、孕激素受体(PR)以及人表皮生长因子受体2HER2),因此病人不能从内分泌治疗和抗HER2靶向治疗中获益,目前缺少有效的治疗靶点,一般采用化疗。 

  大量研究表明,长非编码RNAlong noncoding RNA, lncRNA)广泛参与生物个体的发育、代谢、免疫、细胞增殖与凋亡等过程,lncRNA表达失调与人类各种疾病密切相关,特别是在肿瘤发生发展过程中,lncRNA扮演着重要的角色。另外,我们已经知道,在基底型乳腺癌细胞中,转录因子KLF5是一个关键的促癌蛋白,KLF5通过调控多个靶基因的表达进而影响细胞存活、增殖、干性、迁移及耐药。探索KLF5lncRNA之间的调控关系有助于我们进一步解析基底型乳腺癌发生发展的分子机制。 

  肿瘤生物学实验室一直致力于对转录因子KLF5的研究。研究团队首先在基底型乳腺癌细胞中敲低KLF5,然后通过RNA-seq分析,发现一条新的lncRNA KPRT4受到KLF5转录调控。接下来,通过体内以及体外实验首次揭示了KPRT4在基底型乳腺癌细胞中的促癌功能。机制方面,KLF5作为转录因子结合在KPRT4启动子的BS1BS2区,诱导KPRT4在基底型乳腺癌细胞中高表达。有趣的是,KPRT4反过来也会促进KLF5表达:KPRT4通过其5′端与转录因子YB-1互作、3′端在KLF5基因启动子处形成RNA-DNA-DNA三联体,招募YB-1KLF5基因启动子,最后促进KLF5表达。KLF5KPRT4之间形成的正反馈转录调控环路进一步增强KLF5表达,加速了细胞增殖。此外,KLF5抑制剂870以及米非司酮对KPRT4的表达同样有着明显的抑制效果,而使用靶向KPRT4ASOantisense oligonucleotide)治疗方案能够有效抑制小鼠体内肿瘤生长。最后,通过数据库分析以及临床样本检测,发现YB-1KLF5KPRT4在乳腺癌病人中的表达量呈正相关关系。总的来说,KLF5KPRT4的正反馈环路加速了基底型乳腺癌细胞增殖及肿瘤生长,KPRT4是一个潜在的基底型乳腺癌治疗新靶点。 

  中国科学院昆明动物研究所陈策实研究员、蒋德伟研究员和郑州大学附属肿瘤医院乳腺科刘真真教授为该论文的共同通讯作者,中国科学院昆明动物研究所杜光石博士研究生、孙健博士研究生和昆明医科大学第三附属医院乳腺外三科李臻主治医师为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省科技厅面上项目的资助。 

  文章链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35259457/ 


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