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焦保卫课题组在乳腺癌干细胞调控方面取得进展
2022-04-14 来源:表观遗传与发育调控学科组 作者:邹丽
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  “种子”和“土壤”学说是肿瘤干细胞的基础理论。尽管人们分别对于肿瘤干细胞(种子)和微环境(土壤)进行了大量深入的研究,靶向肿瘤干细胞还极少应用于临床。这极大程度归因于肿瘤细胞巨大的可塑性,即肿瘤干细胞可以与其微环境完美“互作”,该互作使得肿瘤干细胞与其微环境动态变化和可塑,进而“难以靶向”。因此打断该“互作”是靶向肿瘤干细胞走向临床的关键一环,然而决定该互作的决定性因子还不完全清楚。 

   

  图注.Rab13控制微环境细胞(巨噬细胞TAM和肿瘤相关成纤维细胞CAF)与乳腺癌干细胞(BCSC)的互作。Rab13调控AP1B介导的CXCR1/2运输,激活AKT、STAT3信号通路,进而上调GM-CSF和IL-8。Rab13促进以上正反馈分子环路,促进乳腺癌干细胞干性和耐药性 

  2022年4月8日,焦保卫课题组的王慧助理研究员在自然指数期刊《Cancer Research》在线发表了题为“Rab13 sustains breast cancer stem cells by supporting tumor-stroma crosstalk”的研究论文。该研究鉴定到小GTP酶-Rab13在乳腺癌干细胞中的调控作用:Rab13缺失抑制两类受体(CXCR1/2)的运输而使得它们不能定位于细胞膜上,从而不能响应微环境中IL-8的刺激,进而实现打断肿瘤和微环境细胞的互作,干扰微环境细胞的可塑性。以上分子机制决定了乳腺癌干细胞干性、乳腺癌发生、耐药性、乳腺癌复发,以及乳腺癌干细胞和非乳腺癌干细胞之间的转变(如图所示)。王慧博士进一步从FDA老药中筛选,鉴定到靶向Rab13的化合物-甲基多巴索隆(bardoxolone-methyl, CDDO-Me)。在小鼠移植瘤模型和转基因成瘤模型中,该肾科药物处理均能显著打断乳腺癌细胞与微环境细胞的互作,降低乳腺癌干细胞干性。该工作鉴定了打断肿瘤干细胞与其微环境互作的关键机制,针对该机制也鉴定到成药性较好(老药新用、低作用浓度)的化合物,这将为靶向乳腺癌干细胞提供新策略。 

  焦保卫研究员为该工作的通讯作者。该工作得到陈策实研究员、聂建云主任等的大力支持。文章链接:https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-21-4097/694330/Rab13-sustains-breast-cancer-stem-cells-by 

  CD44是广泛认可的乳腺癌干细胞标志物,它的剪接变体CD44v在肿瘤中多样化表达,并与病人的不良预后密切相关,但是CD44v产生的剪接调控机制依然很不清楚。焦保卫课题组的郭璐博士生与柯浩博士研究发现,剪接因子SRSF3与TDP43通过CD44剪接调控而促进乳腺癌干细胞干性,该发现为乳腺癌中CD44的剪接提供新的理解。该工作在《Cell Death & Disease》接受发表。焦保卫研究员和南昌大学的赵丽敏教授为该工作的通讯作者。该工作得到吕雪梅研究员的帮助。 

  以上工作是在国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基金等项目的资助下完成的。 


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