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宿兵课题组利用转基因猴模型揭示人类特异拷贝基因在塑造人类大脑独特发育模式和神经环路中的作用
2023-11-07 来源:比较基因组学学科组 作者:孟晓宇
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人类作为灵长类中拥有最大脑容量、最复杂大脑沟回的物种,伴随着大脑皮层区域连接特化等一系列大脑进化特征,为人类智慧起源提供了基础。进化上,新基因的出现在新性状的产生中发挥着非常重要的作用。其中,基因片段复制(segmental duplication, SD)是灵长类特别是人类新基因的重要来源。SRGAP2C作为片段复制后产生的人类特异基因拷贝(human-specific duplicated gene, HSDG)一直备受关注。然而,前期的实验和观察都是基于小鼠模型完成的,对于人类大脑的特有表型无法开展有效且系统的验证。

为了解析基因复制产生的新基因与人类大脑起源的联系,宿兵课题组构建了携带SRGAP2C的转基因食蟹猴(Macaca fascicularis)模型,获得了15只转基因猴。首先,他们利用磁共振成像追踪转基因猴从新生到青春期大脑灰质和白质发育轨迹,揭示了转基因猴大脑发育幼态持续的现象,相较于野生猴,它们的区域性脑体积也产生了变化,特别是颞叶和枕叶区域髓鞘化水平的改变。其次,在细胞水平上转基因猴深层神经元数目增加,并在青春期神经突触发生存在延迟现象。此外,通过对不同发育时间点大脑转录组的分析,发现了转基因猴中基因表达调控模式的改变,涉及髓鞘化、突触生成和神经元投射、细胞外基质以及能量代谢等多个方面。最后,通过认知检测发现转基因猴的运动计划和执行能力有所提高。这一系列从宏观到微观层面的实验证据揭示了SRGAP2C在塑造人类特异大脑表型中的重要作用。

宿兵课题组长期致力于人类大脑起源遗传机制的研究,在前期工作中已经成功构建携带人类MCPH1基因拷贝(huMCPH1)的转基因猴模型,并发现huMCPH1导致转基因猴大脑发育的幼态持续现象(Shi 等,2019;)。本研究再次揭示了转基因猴模型在人类大脑进化及其特异表型研究中的重要价值,为深入理解人类基因组中的新基因如何塑造人类大脑的独特发育模式和神经环路,解析人类大脑进化和认知功能的分子机制提供了新的理论基础。

该研究成果于2023年11月3日在线发表于国际知名综合学术期刊National Science Review(国家科学评论)。

中国科学院昆明动物研究所博士研究生孟晓宇,已毕业博士林强(现就职于温州医科大学)、博士研究生曾雪芮为论文的共同第一作者。宿兵研究员和中国科学院神经科学研究所刘赐融研究员为论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、中国科学院和云南省科技厅的资助。

文章链接:

https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwad281/7342471


图示:转基因猴模型揭示人类特异拷贝基因在塑造人类大脑独特发育模式和神经环路中的作用


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