胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，预后极差，患者总体五年生存率仅为10%～30%。尽管早期病例可通过根治性手术切除获得治愈机会，但多数患者在确诊时已处于晚期（五年生存率<10%），治疗主要依赖系统性化疗。然而，化疗耐药性是导致治疗失败和患者死亡的关键原因。因此，深入解析胆管癌的耐药机制，并开发针对性干预策略，对改善患者预后具有重要意义。

BCL-2蛋白家族在调控细胞凋亡过程中发挥核心作用，其促凋亡成员（如BAX、BAK、PUMA、NOXA）与抗凋亡成员（如BCL-2、BCL-XL、MCL-1）之间的动态平衡直接决定细胞命运。研究表明，抗凋亡蛋白的异常高表达是肿瘤细胞逃逸凋亡、产生耐药的重要机制之一。中国科学院昆明动物研究所何永捍团队联合上海药物研究所张翾团队，通过整合TCGA数据分析与临床样本验证发现：在多种肿瘤类型中，胆管癌组织中BCL-2、BCL-XL和MCL-1三种抗凋亡蛋白均显著高表达，其中BCL-XL的高表达与患者不良预后关联最为密切。进一步通过蛋白抑制、基因敲降和细胞活性检测等手段，研究团队系统评估了不同类型胆管癌细胞系对BCL-2家族蛋白的依赖性，结果一致表明：BCL-XL（而非BCL-2或MCL-1）是维持胆管癌细胞存活的核心蛋白。尽管国际上已开发出高效的BCL-XL抑制剂（如A-1331852、Navitoclax等），但其临床应用因严重的血小板毒性而受阻—血小板高度依赖BCL-XL维持存活，直接抑制该蛋白可引发血小板大量凋亡，显著增加出血风险。为突破这一瓶颈，研究团队基于前期发现的血小板泛素-蛋白酶体系统（UPS）关键组分低表达的特性，创新性地开发了BCL-XL的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）分子（Nature Communications. 2020; Journal of Hematology & Oncology. 2020）。更进一步，团队利用器官特异性受体开发了新一代器官靶向型PROTAC（Journal of Controlled Release. 2024; Theranostics. 2025），不仅能有效降低对血小板的靶向毒性，还在延缓衰老和纤维化疾病治疗中展现出广阔的应用前景。

本研究首次系统评估了靶向BCL-XL的PROTAC分子在胆管癌治疗中的抗肿瘤潜力及其对血小板的安全性。在基于两种E3泛素连接酶（CRBN和VHL）构建的BCL-XL降解剂中，基于CRBN的PROTAC分子表现出更优的BCL-XL降解效率和更强的胆管癌细胞杀伤能力，同时显著减轻对血小板的毒性。值得注意的是，当该PROTAC分子与常用化疗药物（吉西他滨、顺铂和多柔比星）联用时，与吉西他滨展现出显著的协同效应（即“1+1>2”），在体内模型中亦表现出良好的抗肿瘤活性。该研究首次将BCL-XL蛋白降解策略与传统化疗相结合，在增强疗效的同时有效规避了血小板毒性，为胆管癌的治疗提供了兼具安全性与有效性的全新范式（图1），具有重要的转化医学价值。

2026年1月30日，该成果以“Targeting BCL-XL for degradation synergizes with gemcitabine against cholangiocarcinoma”为题，发表在BMC医学旗舰期刊BMC Medicine上。中国科学院昆明动物研究所与安徽师范大学联合培养硕士研究生曾清华、昆明动物研究所博士研究生张妍和上海药物研究所研究生杨熠雯为论文的共同第一作者；昆明动物研究所何永捍研究员和上海药物研究所张翾研究员为论文的共同通讯作者；云南省肿瘤医院临床病理科刘欣医师在关键实验中提供了重要的支持。本研究还得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基础研究计划和云南省“兴滇英才”等项目的支持。

文章链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12916-026-04671-9

图1. BCL-XL PROTAC协同吉西他滨治疗胆管癌的作用示意图。