近日，一篇由中国科学院昆明动物研究所马占山撰写题为 《安娜·卡列尼娜原理：免疫-肿瘤-菌群三角关系与癌症微生物疗法》“Anna Karenina Principle, Immune-Oncology-Microbiome Trio and Cancer Microbiome Therapy” 的最新焦点(Focal Paper)论文，受邀发表于 Wiley Interdisciplinary Reviews 期刊。该研究将生态学经典的“安娜·卡列尼娜原则”引入肿瘤微生物群系研究，不仅为解码癌细胞内复杂的“免疫-肿瘤-菌群三方博弈”提供了分析框架，更系统地为正在崛起的“癌症菌群疗法”补充了关键的理论基础与实践原则。

1. 一个源自托尔斯泰的系统论视角

这篇受邀发表的焦点论文直面一个核心挑战：如何从肿瘤内部纷乱复杂的微生物变化中，提炼出普适规律与机制逻辑？为此，作者采用了深具洞察力的 “安娜·卡列尼娜原则” 作为核心透镜。该原则化用自文豪托尔斯泰的名言——“所有幸福的家庭都是相似的；每个不幸的家庭各有其不幸”。这一洞见揭示了一个深刻的系统规律：复杂系统的健康与稳定，往往建立在少数普适且必要的基石之上；而系统的失衡与崩溃，却可能源于任意一个基石的缺失，从而展现出千差万别的病理状态。

在微生物生态学中，这一框架得到了精妙的印证：健康的微生物群落（如肠道菌群）往往表现出结构稳定、功能趋同的特征；而一旦失调，则会滑向各不相同、高度特异的紊乱状态。

2. 肿瘤微生态的规律性分野：从混乱到有序

作者运用这一视角，对肺癌、卵巢癌、乳腺癌和结直肠癌的肿瘤内微生物组进行了系统性分析，发现了一个有趣的分野：

（1）在肺癌与卵巢癌中，肿瘤微环境内的微生物群系呈现异质性显著升高、生态趋于失序的特点。这符合经典预期——系统的“病变”导致了微生物群落的多样化和混乱，即符合AKP原理。

（2）但在乳腺癌与结直肠癌中，却观察到了一个值得深思的“反常规”现象：肿瘤内的微生物群系非但没有变得混乱，反而呈现出特异性富集、趋于单一化的“有序”状态，即符合反AKP原理。

这一发现暗示，肿瘤对微环境的塑造可能存在两种不同策略：一种是通过制造普遍的生态混乱（如肺、卵巢癌），另一种则是主动筛选并构建一个特异、简化却稳定的“病态新秩序”（如乳腺、结直肠癌）。理解这两种截然不同的微生态模式，不仅深化了我们对肿瘤异质性的认识，也可能为未来开发更具针对性的诊断策略和微生物干预疗法提供新的科学依据。

AKP与反AKP的模式分野，很可能映射出微生物与癌细胞之间截然不同的“关系本质”——是“对抗与冲突”导致微生态崩溃，还是“共谋与驯化”造就了特化的肿瘤菌群。论文进一步将这些动态置于 “免疫-肿瘤-微生物”三方互作的宏大图景中，阐明正是这三者间持续不断的动态博弈，最终塑造了肿瘤独特的微生态环境。

3. 分析框架与干预路径

本研究的价值，不仅在于揭示了肿瘤-微生物互作的复杂图景，更在于为方兴未艾的“癌症微生物疗法”（CMT）领域提供了一套全新的分析框架与设计逻辑。研究通过引入AKP理论框架与宿主-微生物-肿瘤三方互作（IOM）模型，首次系统性地为CMT构建了多维干预路径，旨在超越单一维度的“蛮力”干预，实现精准的生态调控。核心路径包括：

（1）生态重建：着眼于宏观生态平衡，通过微生物群移植、膳食干预或生态工程手段，重塑健康的机体或肿瘤微环境，恢复其固有的稳态“基石”。

（2）精准调控：开发基于特定菌株、代谢产物或信号分子的微生物制剂，将其作为“生物开关”，精准、可逆地调节肿瘤微环境中的免疫应答，从而增强或抑制免疫治疗的疗效。

（3）靶向清剿：利用经过工程化改造的益生菌或噬菌体等“活体药物”，像“智能导弹”一样，在复杂菌群中特异性识别并清除具有促癌功能的“坏分子”菌株及其代谢网络。

（4）直接攻击：重新评估并优化“柯利毒素”、溶瘤病毒等历史上曾被探索的微生物直接杀伤策略，利用微生物或其产物对癌细胞的天然趋向性或毒性，实现对肿瘤的精准靶向打击。

本研究在理论层面的核心贡献，在于构建了一个基于系统论视角的分析框架，用以解析肿瘤微生物群系的异质性。该框架提出了一个核心机制性假说，即肿瘤微环境可能呈现两种基本模式：AKP型（生态失序、异质性高）与反AKP型（生态有序、特异性富集）。这一“秩序-混乱”二分法不仅为整合既往研究中看似矛盾的观察提供了统一视角，更直接关系到如何在实际干预中准确辨别肿瘤微生物“敌友”。

对“癌症微生物疗法”领域而言，这一理论区分具有直接的方法学意义。它提示未来的治疗策略需首先依据目标肿瘤的微生态类型进行分型。对于AKP型肿瘤，干预可侧重于整体生态的重建与稳定；而对于反AKP型肿瘤，则可能需要针对其特异性富集的微生物或代谢通路进行精准靶向调控。这为将微生物组转化为可行的治疗靶点，提供了更具结构性和逻辑基础的研究路径。

Ma, ZS (2025). Anna Karenina principle, immune-oncology-microbiome trio and cancer microbiome therapy. Wiley Interdisciplinary Reviews: Mechanism of Diseases. WIREs Mechanisms of Disease, 2025; 17:e70004 https://doi.org/10.1002/wsbm.70004