核心提示： 一项跨越十五年的研究脉络揭示：乳腺炎和乳腺癌的发生，或许不该只盯着某一个“坏细菌”。真正决定健康与疾病的，是乳腺菌群内部“共生菌群”与“机会致病菌群”之间的微妙平衡。2015年，马占山团队通过对乳汁菌群的网络分析，锁定了乳腺炎中打破平衡的“邪恶联盟”——即葡萄球菌属与棒状杆菌属，以及平时负责压制该联盟的“共生—益生菌联盟”。2026年的最新研究则将探索从乳汁菌群扩展至乳腺组织菌群，通过识别“独特物种”和“富集物种”，发现乳腺癌在组织菌群中拥有与乳腺炎完全不同的“肇事者名单”。这一生态视角的临床意义，正在被逐渐认识。
2011年：健康母乳并非无菌
长期以来，医学界普遍认为健康的母乳是无菌的，细菌只出现在感染状态下。2011年，Hunt等人在《PLoS ONE》上发表的研究打破了这一认知。他们对16位健康哺乳期女性的47份母乳样本进行了大规模（按当时测序技术而言）细菌16S rRNA基因测序，结果显示健康母乳中不仅含有细菌，而且种类丰富——链球菌、葡萄球菌、沙雷氏菌、棒状杆菌是其中的优势菌属。
这项研究建立了母乳菌群的基线数据，并揭示了两个关键特征：同一位女性在不同时间点的乳汁细菌组成相对稳定，但不同女性之间的菌群结构差异显著。由于这是当时规模最大的母乳菌群调查，且首次以高分辨率证据推翻了“母乳无菌”这一长期信条，该研究被当时世界各大通讯社及主流媒体广泛报道。然而，它留下了一个根本性问题：既然健康母乳中本就存在葡萄球菌这样的机会致病菌，为什么大多数女性没有得乳腺炎？
2015年：“共生菌群”与“机会致病菌群”的结构性对抗
这个问题的答案，指向了细菌之间的相互关系。2015年，中国科学院昆明动物研究所的马占山团队在《科学报告》上发表研究，对Hunt的数据进行了网络分析。
分析结果显示，母乳中的细菌群落并非随机组合，而是清晰地分裂成了两个互不连接的子网络。第一个子网络由七个菌属构成，内部所有成员之间都是正向的合作关系，形成了一个完全连接的共生菌群网络。第二个子网络包含八个菌属，大部分成员之间同样是合作关系，但有一个显著的例外：葡萄球菌属（Staphylococcus）和棒状杆菌属（Corynebacterium）。这两个菌属彼此之间互相合作，形成了一个牢固的小团体；但它们与子网络中的其他成员却呈负相关——也就是说，周围的共生菌群在集体压制它们。论文将这一由葡萄球菌属和棒状杆菌属组成的被压制群体称为潜在的“邪恶联盟”（evil alliance），而这两个菌属本身正是那些在平衡被打破时可能引发乳腺炎的机会致病菌。
基于这一发现，研究团队提出了乳腺炎病因的第一个基于菌群生态的假说：在健康状态下，共生菌群能够成功压制机会致病菌群，维持群落内部的微妙平衡。当宿主免疫力下降、生理状态改变或其他因素干扰时，这种压制可能失效，机会致病菌群趁机扩张，平衡被打破，乳腺炎随之发生。
乳腺炎不是某一个病原体的单点入侵，而是菌群内部共生菌群与机会致病菌群之间的平衡崩塌。
2026年：从乳腺炎到乳腺癌——谁打破了平衡？
这套“平衡”逻辑，是否也适用于乳腺组织中的疾病？2马占山在《Breast Care》期刊上发表新研究，将分析范围从母乳菌群扩展到乳腺组织菌群。研究纳入了两个独立数据集：一个是乳腺炎患者与健康对照的母乳样本（138份），另一个是乳腺癌患者的原发肿瘤组织与癌旁正常组织样本（94份）。
研究使用SSD（物种特异性及其多样性）框架(Ma 2024)，分别在两个数据集中识别与疾病相关的独特物种——即仅在疾病组或仅在健康组中存在的物种——以及富集物种——即在某一组中丰度显著更高的物种。正是这些独特物种和富集物种，指向了两种疾病中各自打破菌群平衡的“肇事者”。 正是SSD方法的发明，为这项最新研究提供了关键的计算分析技术。
乳腺炎：谁打破了平衡？
在乳腺炎数据中，研究识别出一份明确的“肇事者名单”。在疾病组中，被鉴定为独特物种或富集物种的包括：Moryella、Methylobacterium organophilum、Prevotella melaninogenica、Streptococcus infantis和Gemella等。这些物种在健康对照中要么完全缺席，要么丰度显著较低，提示它们可能是乳腺炎发生过程中“趁乱坐大”的关键玩家。
值得注意的是，某些在健康样本中被识别为“富集”的物种——如Corynebacterium durum、Pseudomonas fragi、Pseudomonas veronii——本身就属于葡萄球菌属或棒状杆菌属的成员，或曾被其他研究报道为乳腺炎相关细菌。这一看似矛盾的发现恰恰支持了2015年的平衡假说：机会致病菌并非天然缺席于健康菌群，而是在健康状态下被共生菌群有效压制在可控范围内。平衡一旦被打破，它们便从“被约束的成员”转变为“坐大的破坏者”。
此外，研究通过SDP（特异性多样性随机检验）检验发现，在考虑了物种特异性之后，健康对照组的菌群多样性显著高于乳腺炎组。这一结果与马占山团队2015年的早期发现一致——更高的乳汁菌群多样性与更健康的代谢物谱相关。
乳腺癌：谁打破了平衡？
首先需要说明的是，与乳腺炎情形不同，乳腺菌群本身仅仅是影响乳腺癌发生、发展的因素之一，甚至可能并非主要因素。然而，马占山最新的研究在前人工作的基础上（如 Xuan 2014, Urbaniak 2016, Nejman 2020, Fu 2022 等），通过 SSD 框架首次系统识别了乳腺癌组织中的“独特物种”和“富集物种”，为理解微生物在肿瘤微环境中的多重角色——促癌、旁观或抑癌——提供了新的分类视角。
在乳腺癌数据中，研究识别出的“肇事者名单”与乳腺炎完全不同。在肿瘤组织中，被鉴定为独特物种或富集物种的包括：Pseudomonas umsongensis、Spirosoma spp.、Enterococcus、Methylibium和Pelomonas等。其中，Enterococcus、Methylibium和Pelomonas曾在其他研究中被报道与结肠癌、肺癌和膀胱癌相关，但在乳腺癌中的关联尚属首次报道。
论文特别指出，这些肿瘤相关微生物的角色可能具有多重性：它们可能是促癌的“共犯”，可能是无害的“旁观者”，甚至可能是抑制肿瘤的“盟友”。与乳腺炎不同，乳腺癌中的菌群并未表现出显著的整体多样性下降——SDP检验显示，肿瘤组织与癌旁正常组织在群落层面的整体差异并不显著。这意味着乳腺癌与菌群的关系可能更为复杂：它不是整个菌群的系统性崩塌，而是特定关键物种在局部微环境中的角色转换。
乳腺炎与乳腺癌：共同的生态逻辑，不同的“肇事者名单”
将乳腺炎和乳腺癌的独特物种与富集物种名单放在一起对比，一个重要的发现浮出水面：两份名单几乎没有重叠。 这意味着，尽管两种疾病都涉及菌群平衡的破坏，但具体的“肇事者”截然不同。乳腺炎中坐大的机会致病菌，与乳腺癌中富集的肿瘤相关微生物，分属不同的菌属，代表着不同的生态失调路径。
这一发现进一步强化了一个原则：不能笼统地谈论“菌群失衡”，而必须具体到某一种疾病、某一个个体——是谁，在什么情况下，打破了什么样的平衡。
个性化干预的必要性
研究特别指出，正是由于不同个体之间菌群结构的巨大差异，以及“肇事者名单”的疾病特异性，使得“一刀切”式的益生菌策略往往效果不佳。同一个菌种，在乳腺炎中可能是被压制的机会致病菌，在乳腺癌中可能根本不是关键玩家。无论是预防乳腺炎，还是探索菌群与乳腺癌的关系，未来的方向或许都指向同一个原则：先识别出特定疾病、特定个体中真正的“肇事者”，再寻找精准恢复平衡的个性化窗口。
十五年，一条逻辑链
回看这三项研究，一条清晰的认知链条浮现出来：Hunt等人（2011）建立了母乳菌群的物种清单，揭示了菌群存在的事实和个体间的巨大差异；马占山团队（2015）发现了菌群内部共生菌群与机会致病菌群之间的结构性对抗，提出了乳腺炎的第一个菌群病因假说。与先前将乳腺炎归结于菌群失调概念的假设所不同的是：马占山团队通过计算分析确定了 “机会致病菌群”（邪恶联盟）和“良性（共生-益生）菌群” 的具体清单。马占山最新研究将这一假说从乳腺炎扩展到乳腺癌，识别出两种疾病各自不同的“肇事者”，并揭示了它们共同的生态逻辑与不同的失衡模式。
从“有什么”，到“它们是什么关系”，再到“谁打破了平衡”——这项跨越十五年的研究脉络，为理解乳腺疾病提供了一个生态学的视角：我们面对的或许从来不是某一个孤立的“敌人”，而是一个在我们体内微妙运转、需要被整体理解的微观群落。
学术归属与临床指南的一个注记
科学发现从提出到被临床指南采纳，其间的归属链条有时并不平直。马占山团队（Ma et al., 2015）在其原创性研究中首次通过网络分析揭示了乳腺炎菌群失衡的具体机制——即葡萄球菌属与棒状杆菌属组成的"邪恶联盟"被"良性联盟"压制，并指出这两个菌属正是潜在的机会致病菌。值得注意的是，Ma等人在其2015年论文的引言部分便已恰当地引用了Fernández等人2013年提出"乳腺菌群失调"概念的综述。2022年，美国母乳喂养医学会（ABM）发布的《乳腺炎谱系临床方案第36号》将"乳腺菌群失调"（mammary dysbiosis）作为乳腺炎的核心病理机制，并纳入了葡萄球菌属和链球菌属作为关键致病菌（Mitchell et al., 2022）。然而，该方案在阐述这一机制时，引用的是一篇2017年的书籍章节（Rodríguez & Fernández, 2017）。该章节在讨论乳腺炎菌群机制时，仅引用了作者自己团队2013年的同一篇综述（即Ma等人已引用的Fernández et al., 2013），却未引用Ma等人2015年已发表的原创研究。Fernández 2013的综述与Rodríguez & Fernández 2017的书籍章节均非原创研究。换言之，在这一引用链条中，唯一提供了具体机制与菌种证据的原创研究论文，恰恰被遗漏了。Ma等人2015年的论文因此未被ABM方案纳入其引用体系。
与临床方案形成鲜明对比的是，马占山团队（2015）的研究发表不久便被权威科学期刊作者所引用，例如Gilbert et al.（2016, Nature, 535, 94–103）和Younes et al.（2018, Trends in Microbiology, 26, 16–32）。事实上，ABM方案作者团队自身在2020年发表的一篇综述中也明确引用了该项研究（Fernández et al., 2020, Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 10, Article 586667）。然而，两年后，当他们在撰写发布《ABM乳腺炎临床方案第36号》时，却忽略了马占山团队的原创研究结果（Mitchell et al., 2022）。
相关论文文献
其它相关引文
滇公网安备 53010202000920号